Badania genetyczne
Neurofibromatoza
Badanie wykonujemy:
z krwi żylnej
Badanie wykonujemy:
ze śliny (pobranie materiału wymaga naplucia do probówki, zestaw niezalecany dla dzieci poniżej 5 roku życia)
z krwi żylnej
Badanie wykonujemy:
z krwi żylnej
Neurofibromatoza
Neurofibromatoza typu I (NF1, nerwiakowłókniakowatość typu I, choroba von Recklinghausena) jest jedną z najczęstszych dziedziczonych autosomalnie dominująco chorób, należącą do grupy dysplazji nerwowo-skórnych (fakomatoz). Częstość występowania tej choroby szacuje się na 1/2500-3500 w populacji ogólnej. Za objawy choroby odpowiedzialne są mutacje w genie NF1, który znajduje się na chromosomie 17 (17q11.2).
Gen NF1 koduje neurofibrominę, która jest supresorem procesów nowotworowych. Gen ten jest wyjątkowo duży (ponad 350 tysięcy par zasad) i bardzo podatny na uszkodzenia. Dlatego około 50-70% przypadków zachorowań jest skutkiem mutacji de novo, pozostałe zostały odziedziczone po rodzicu.
Obecnie w bazie danych HGMD jest zarejestrowanych około 2000 różnych mutacji dotyczących NF1. Mutacje są rozmieszczone w całym genie. Dla NF1 nie zaobserwowano mutacji założycielskich ani regionów w sekwencji szczególnie narażonych na uszkodzenie, dlatego dla celów diagnostycznych należy sprawdzić sekwencję kodującą całego genu.
Badanie NF1-1 jest procedurą, która powinna być wykonywana w pierwszej kolejności, jeśli podejmowana jest decyzja o diagnostyce genetycznej neurofibromatozy typu I. Umożliwia ona sprawdzenie prawidłowości całej sekwencji kodującej genu i jej bliskiego sąsiedztwa, gdzie znajduje się ok. 90% zidentyfikowanych dotychczas mutacji. Kilka procent (ok. 5%) przypadków choroby związanych jest z brakiem całego genu lub jego znacznej części. Takie zmiany można wykryć wykonując np. badanie NF1-MLPA. Jest to badanie uzupełniające do NF1-1, chyba ze pacjent, prócz typowych cech NF1 prezentuje cechy zespołu mikrodelecyjnego: dysmorfię, niepełnosprawność intelektualną i/lub znaczne przyspieszone wzrastanie w dzieciństwie. W takich przypadkach diagnostykę należy rozpocząć od badania NF1-MLPA.
Czasem choroba uwarunkowana jest w sposób, który wymaga badania mRNA lub diagnostyki cytogenetycznej (dotyczy to 5% przypadków).
Prawdopodobieństwo wykrycia mutacji zależy od wieku pacjenta i spełniania przez niego kryteriów diagnostycznych choroby (patrz poniżej).
Obraz kliniczny choroby. Samo rozpoznanie neurofibromatozy typu I zwykle nie wymaga diagnostyki genetycznej i odbywa się na podstawie kryteriów NIH, z których pacjent powinien spełniać przynajmniej dwa:
- Co najmniej 6 plam café-au-lait o średnicy > 5 mm u dziecka lub >15 mm po okresie pokwitania
- Co najmniej 2 nerwiakowłókniaki któregokolwiek typu lub co najmniej jeden nerwiakowłókniak splotowaty
- Piegi w okolicy pach lub pachwin
- Glejak nerwu wzrokowego
- Co najmniej dwa guzki Lischa w tęczówce oka (nienowotworowe guzy o typie hamartoma będące anomalia rozwojową, nie zaburzające widzenia)
- Charakterystyczne uszkodzenia kości, takie jak dysplazja kości klinowej czy zbyt cienka warstwa korowa kości długich, mogąca prowadzić do powstawania tzw. stawów rzekomych (często w kości piszczelowej)
- Którakolwiek z powyższych cech oraz krewny pierwszego stopnia (rodzic, rodzeństwo, dziecko) z rozpoznaniem NF1
Tak zdefiniowane kryteria umożliwiają postawienie diagnozy około 4 roku życia, podczas gdy pełnoobjawowa choroba rozwija się zwykle do osiągnięcia dojrzałości płciowej. Spełnianie przez Pacjenta kryteriów rozpoznania ma kluczowe znaczenie dla prawdopodobieństwa zidentyfikowania mutacji w NF1. W badaniach opublikowanych przez różne ośrodki zajmujące się NF1 stwierdzono przykładowo, że:
- jeśli badanie genetyczne wykonuje się u pełnoobjawowych pacjentów, to mutacja w NF1 stwierdzana jest w 97% przypadków, gdy zastosuje się łącznie wszystkie dostępne obecnie metody diagnostyczne;
- dla pacjentów spełniających kryteria NIH, mutację wykryć można u 78-95% z nich, w zależności od zastosowanej metodyki
- biorąc pod uwagę wszystkie przypadki podejrzenia NF1, mutację identyfikuje się u 59-86% chorych
W diagnostyce różnicowej NF1, w zależności od rodzaju obrazu klinicznego danego Pacjenta, należy uwzględnić m.in. zespół Legiusa, zespół Noonan czy zespół McCune-Albright.
Diagnostyka genetyczna ma szczególne znaczenie w przypadku planów prokreacyjnych chorego oraz w sytuacji rodzinnego występowania choroby. Penetracja jest praktycznie stuprocentowa, obserwuje się jednak dużą zmienność objawów nawet u nosicieli tej samej mutacji w NF1. Potwierdzeni nosiciele powinni zostać objęci odpowiednią profilaktyką, ukierunkowaną na wczesne wykrywanie problemów klinicznych, charakterystycznych dla danej grupy wiekowej. Przykładowo, problemy ortopedyczne czy glejaki nerwu wzrokowego mogą pojawić się w pierwszych latach życia, w wieku dorosłym natomiast istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego nadciśnienia tętniczego czy zachorowania na niektóre typy nowotworów, szczególnie tych wywodzących się z tkanki łącznej (np. mięsaki) lub z osłonek nerwów obwodowych (ang. MPNST, malignant peripherial nerve sheath tumor).
Przed podjęciem decyzji o zleceniu badania rekomendujemy wizytę w poradni genetycznej w celu potwierdzenia spełniania przez Pacjenta kryteriów diagnostycznych choroby, a jeśli nie jest to możliwe – kontakt z laboratorium diagnostycznym i przekazanie wszelkich dostępnych informacji na temat wskazań do badania.
Literatura:
Genereviews http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
Fashold R Am. J. Hum. Genet. 2000;66:790–818
Mattocks C I wsp. J Med Genet 2004;41:e48
Valero MC I wsp. J Mol Diagn 2011;13:113–122
Griffiths S i wsp. Fam Cancer. 2007;6:21-34.
Pasmant e i wsp. Hum Mutat. 2010;31:E1506-18
van Minkelen R i wsp Clin Genet. 2014;85:318-27